Daha çok "spaghetti western" türüyle bilinse de "Bir Zamanlar Amerika" filmiyle sadece bir spaghetti western yönetmeni olmadığını kanıtlamıştır.
Yönetmen Mario Bonnard, 1959 İtalyan destanı Gli ultimi giorni di Pompei (Pompei'nin Son Günleri) filminin çekimlerinde hastalanınca Leone filme girmek ve filmi bitirmek için izin istedi. Böylece Leone yönetmen olarak ilk çıkış filmi Il Colosso di Rodi (Rodos Canavarı)'yi çekerek yönetmenlik kariyerine başladı. Leone, büyük bütçeli Hollywood yapımlarına benzeyen düşük bütçeli filmler üretmek için tam donanıma sahipti.