Doktor Gregory House, New Jersey'deki Princeton-Plainsboro Hastanesi'nde bulaşıcı hastalıklar ve nefroloji konusunda uzman ünlü bir doktordur. Başkanlık yaptığı Tıbbi Tanı Uzmanlığı Departmanı'nda hastalığı bulunamayan hastaları 3 kişilik ekibiyle birlikte iyileştirmektedir. Yine bazı vakalarda en yakın arkadaşı ve hastanenin onkoloji bölümü şefi doktor James Wilson ona yardım etmektedir. Ekibinde, Eric Foreman (Nörolog, Sinir Sistemi Uzmanı), Robert Chase (Kardiyoloji ve Yoğun Bakım Uzmanı) ve Allison Cameron (İmmünolog, Bağışıklık Sistemi Uzmanı) bulunmaktadır. House başarılı bir doktor olmasına rağmen hastane kurallarını ve yasaları umursamaz tavrı sürekli onun başına işler açar. Bu yüzden bir çok hastane değiştirmiştir. Hastane yöneticisi Lisa Cuddy, House'ı işe almadan önce onun bu özelliğinden haberdardır. Lakin kendisinin House'u dengeleyebileceğini ve onu göz altında tutabileceğini düşünmektedir.